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以下文章来源于用药助手 ，作者高丽丽
前言
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），一部分最终发展为肝硬化，甚至是肝细胞癌（HCC），其与代谢综合征（MetS）、2 型糖尿病（T2DM）、动脉硬化性心血管疾病等的高发密切相关 [2-3]。
T2DM 和 NAFLD 密切相关：二者有共同的危险因素、相互促进、同时互为常见的合并症或靶器官损伤，也常伴肌少症。所以两者同时出现时会明显增加预后不良的风险 [3]。
肥胖和 T2DM 是增加 NAFLD 患病风险及加剧疾病进展的 2 个独立危险因素，T2DM 也是临床预测 NAFLD 向 NASH 及 NASH 相关肝硬化进展的一项重要指标 [3]。
反过来，当肥胖、胰岛素抵抗、高血糖与 NAFLD 并存时，T2DM 的发病风险也将大幅增高 [3]。
那么，T2DM 合并 NAFLD，降糖药物该如何选择？如何使用？
近期，《中国成人 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识（2021 年版）》（下称「共识」）发布，笔者结合共识及其他指南、参考文献总结相关知识供大家参考。
主要的 9 类降糖药物
有减重作用的降糖药物主要包括二甲双胍、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂。
而在剩余的降糖药物中，α-糖苷酶抑制剂对体重影响为减轻或中性，DPP-4 抑制剂对体重中性作用 [6-10]。
这些降糖药品减轻体重的作用效果强弱排序如下：
GLP-1 受体激动剂 > SGLT-2 抑制剂 > 二甲双胍。
此外，GLP-1 受体激动剂、SGLT-2 抑制剂既可减轻体重，又可减少内脏脂肪；二甲双胍可减轻体重，对内脏脂肪的影响不明确 [8-10]。
对合并超重或肥胖（尤其是腹型肥胖）的糖尿病者，优先考虑使用兼有减轻体重和减少内脏脂肪的降糖药物 [8-10]。
但是，不减重而且增重的降糖药物——吡格列酮也可以用于治疗 T2DM 合并 NAFLD。
「共识」推荐 2 型糖尿病合并 NAFLD 的治疗可依据自身情况，考虑优先选择吡格列酮或 GLP-1 受体激动剂，酌情选择 SGLT-2 抑制剂、二甲双胍，其他降糖药物不作优选。
这些药物详细的用法介绍如下。
1、噻唑烷二酮类（TZDs）药物
机制：通过增加靶细胞及组织对胰岛素作用的敏感性而发挥降糖作用，适于伴明显胰岛素抵抗的糖尿病者的治疗，如吡格列酮，其可使脂肪从肝脏转向外周组织，且减轻肝脂肪沉积的疗效优于二甲双胍，更明显优于 DPP-4 抑制剂西格列汀，且对 2 型糖尿病、NAFLD 和 NASH 的疗效确切 [3,5-7]。研究显示 [3]，吡格列酮可使转氨酶恢复正常，且能降
低肝脂肪含量，增加肝脏胰岛素敏感性，还可改善肝脏的病理变化，减少肝小叶炎症，同时改善肝纤维化。
此外，研究显示 [3]，与二甲双胍或吡格列酮单用相比，吡
格列酮联合二甲双胍能明显提高胰岛素敏感性，故两者联合治疗可为 2 型糖尿病合并 NAFLD 者带来更大的临床获益。
注意事项：吡格列酮缺乏 2 型糖尿病合并 NAFLD 者的心血管结局研究 。另外，多少剂量的吡格列酮才能有效改善肝纤维化，目前尚缺乏不同剂量的疗效研究 [3]。
吡格列酮可增加体重，并使水肿、骨质疏松（骨折）和心力衰竭的风险增加 [3,5-7]。伴有心功能不全、水肿、骨折风险者等慎用吡格列酮 [3,5-7]。有心力衰竭 ［纽约心脏学
会（NYHA）心功能分级 II 级以上］、活动性肝病或氨基转移酶升高超过正常上限 2.5 倍、严重骨质疏松和有骨折病史者禁用 TZDs[3,5-7]。
2、GLP-1 受体激动剂
机制：通过激活 GLP-1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成，进而达降糖作用，同时兼具减重、降压、降脂、改善胰岛素抵抗的作用，并能延缓胃排空、抑制食欲中枢，更适于胰岛素抵抗、腹型肥胖的糖尿病者，及伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危心血管疾病风险的 2 型糖尿病者 [5-7,11]。
研究显示 [3]，GLP-1 受体激动剂能明显改善 2 型糖尿病
合并 NAFLD 者的肝脏组织学改变，如小叶性炎症、气球样变和纤维化，且降低异常的转氨酶水平；利拉鲁肽通过阻止外源性脂肪在体内沉积、脂肪组织脂解及肝糖生成，而减轻肝纤维化进展。
「共识」指出，目前利拉鲁肽、度拉糖肽显示出在 2 型糖尿病者的心血管获益。利拉鲁肽是目前国内上市、说明书注明唯一能治疗糖尿病合并脂肪肝的 GLP-1 受体激动剂，其对 NAFLD 的改善可能也与体重下降有关。
《胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗 2 型糖尿病的临床专家共识》（2020 年）指出，研究显示，利拉鲁肽可显著降低 T2DM 者的肝脏脂肪含量，且肝脏脂肪含量降低与体重降低独立相关，体重降幅较大者肝脏脂肪含量降低更为明显。
注意事项：利拉鲁肽、度拉糖肽尚缺乏在 2 型糖尿病合并 NAFLD 者中的心血管结局研究 [3]。
主要不良反应为轻中度的胃肠道反应，如腹泻、腹胀、恶心、呕吐、厌食等，多见于治疗初期，随用药时间的延长，不良反应逐渐减轻 [5-7,11]。
· 禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史者、多发性内分泌腺瘤病 2 型者 [5-7,11]。
· 因胃肠道反应可能会加重 T2DM 合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）者的胃肠道不适，不推荐使用 [5-7,11]。
· 因有胃肠道反应及延缓胃排空作用，需警惕诱发或加重老年糖尿病者营养不良、肌少症及衰弱。
· 因可致胃肠道反应及体重减轻，比较瘦弱者不适合使用。不推荐有胰腺炎病史或高风险的 T2DM 者使用 [5-7,11]。
3、SGLT-2 抑制剂
机制：通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，推荐作为 T2DM 者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药 [5-7,12]。
使用二甲双胍治疗的糖尿病者，尤其是那些伴有贫血或周围神经病变者，应定期监测维生素 B12 水平 [5-7]。
· 有乳酸中毒史者、糖尿病乳酸酸中毒者及急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的 DKA（糖尿病酮症酸中毒）者禁用。
· 肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过 3 倍正常上限或有严重肝功能不全者避免使用二甲双胍 [5-7,12-13]。
· 糖尿病高血糖高渗综合征、酗酒（可致低血糖、乳酸酸中毒）、严重感染、外伤、低血压者等禁用 [5-7,12]。
▎指南免费读：
《中国成人 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识（2021 年版）》